唐獎生醫獎得主談GLP-1發現歷程 勉後輩勇於嘗試

唐獎第6屆生技醫藥獎3名獲獎科學家今天分享，在GLP-1（7-37）研究背後歷程。其中，丹麥科學家霍斯特則在現場演講中談起他的研究早年也不被看好，但勉勵年輕科學家勇於嘗試。

唐獎第6屆生技醫藥獎得主美國科學家喬爾．哈本能（Joel F. Habener）、司維特蘭那．莫依索夫（Svetlana Mojsov）今天下午透過網路連線發表演講，丹麥科學家延斯．祖爾．霍斯特（Jens JuulHolst）則現場演講並在會後出席記者會，分別分享GLP-1（7-37）「類升糖素胜肽-1（7-37）」研究歷程。

GLP-1（7-37）爲1種腸泌素，會促進胰島素分泌，因此有助第2型糖尿病患者控制血糖，且還可協助肥胖症患者減重，更有保護心血管等功能。新一代的抗糖尿病與抗肥胖藥物多奠基於此胜肽開發。

演講中，哈本能從1980年代開始講起，當時團隊希望找到升糖素的前驅蛋白，因此計劃從大鼠的胰島中取mRNA，反轉錄爲cDNA，以找出其會產生的蛋白質；然而，美國國家衛生研究院的一項禁令，卻打亂了研究團隊的計劃。

當時美國國衛院全面禁止使用溫血動物做cDNA轉錄研究，於是哈本能轉向不受禁令限制的𩽾𩾌魚；且𩽾𩾌魚的胰臟內分泌細胞是集中在一起的，不像大鼠散佈在胰島內，可更有效率的從中提取內分泌細胞的RNA，團隊也成功從中找到升糖素前驅蛋白，與相關胜肽，其中就包含了升糖素與GLP-1。

然而，團隊在發現了GLP-1之後，卻遇到下一個難題：無法確定GLP-1的活性部分，究竟是從第1到第37個胺基酸，還是僅有第7到第37個胺基酸。於是，他與莫依索夫展開合作。

1970年代，莫依索夫在洛克斐勒大學教授、1984年諾貝爾化學獎得主梅里斐德（Robert BruceMerrifield）指導下研究升糖素的合成策略。當時學界針對升糖素投入了大量研究，不同地方、不同團隊用不同研究方式，都指向升糖素包含在一個更大的分子內，其中還包含了37個胺基酸組成的GLP-1。然而，霍斯特卻在1986年指出GLP-1應該是36個胺基酸組成的胜肽。

面對學界不同說法，莫依索夫進一步檢視這個胜肽序列，發現第7到37個胺基酸，與升糖素有完美的對應關係，因此提出GLP-1（7-37）纔是活性序列的理論。爲了證明，她必須以「固相合成」製造大量GLP-1（7-37）才能檢驗其生物效應。

但這個合成方法需要梅里斐德發明的「手動震盪器」，當時無法自市面上購得，梅里斐德特別寄了1臺給她。她也用合成出的GLP-1（7-37），開發出可用於檢驗組織、血液中濃度的檢驗方式，驗證其確實是一種腸泌素，且有刺激胰島素分泌的效果。

遠在丹麥的霍斯特則是從不同的方向開始研究這個主題。他說，1970年代，自己還是個年輕的外科醫生，面對減肥手術患者不時發生的嚴重低血糖狀況，亟須找出背後原因。這顯然是受胰島素分泌影響，然而問題是「是什麼導致了胰島素過度分泌」。

霍斯特假設，這可能與腸道分泌的「腸泌素」有關，並在1973年提出，腸道升糖素可能就是造成低血糖的原因。團隊持續研究，找到有69個胺基酸的升糖素前驅物、分離並鑑定GLP-1（1-37），隨後又發現了與GLP-1（7-37）同樣具活性的GLP-1（7-37）醯胺。

霍斯特指出，在確定GLP-1（7-37）是一種腸泌素後，其隨後被發現會降低胃腸道運動，並影響中樞神經降低食慾。而其受體促效劑則在糖尿病與肥胖症治療上都有顯著療效，並且對心血管有益。

西方1/4人口患有代謝症候羣，如今GLP-1（7-37）在全球需求極大。霍斯特指出，世界各地仍有好消息，不少藥廠已準備好，待專利一到期就可立刻投入學名藥生產，更有其他藥廠準備投入小分子藥物生產。雖無法保證，對藥物供給的前景相當看好。

談起研究過程，霍斯特坦言，早年自己也不受支持，大家都覺得這些想法相當「瘋狂」，就連說服藥廠生產GLP-1受體促效劑都受到質疑，爲什麼不繼續生產胰島素就好、「爲什麼要費心研究這些愚蠢的胜肽？」

「這一路上總有許多困難」，被問及對年輕學者的鼓勵，霍斯特說，「但你知道，就大膽試試吧（gofor it）。」