景元四年(263年)五月，魏軍兵分三路，大舉伐蜀。
杜預被委任爲主力軍統帥鍾會的鎮西將軍府長史。
魏軍攻滅蜀漢，鍾會聯合蜀將姜維謀反，準備殺害同來的魏軍將領，以割據益州。次年正月，鍾會在實施計劃時，被亂兵殺死。在這場變亂中，鍾會的許多僚屬喪生。他的同僚都遇害，杜預憑藉智慧倖免於難。
事後，因功被增封一千戶。
鹹熙元年(264年)七月，司馬昭命杜預參與法律的制定。
這部法律即是《晉律》，它上承《漢律》，下啓《唐律》，對後世的封建法律有很大的影響。名義上主持修律的官員是賈充，而實際上杜預擔負了最繁重的勞動，《晉律》的所有註解都是由他完成的。
…… ……
泰始六年(270年)年初，杜預因得罪司隸校尉石鑑，被解除守河南尹的職務。六月，司馬炎啓用他出鎮邊關。杜預剛剛在秦州就任，與他素來不睦的石鑑也到達此處。
石鑑以安西將軍之職都督秦州諸軍事，是杜預的上司。
石鑑官報私仇，命令只有三百士兵、百匹坐騎的杜預出擊。
杜預識破石鑑的陰謀，不肯去送死。他頂撞石鑑說，草盛馬肥的六月根本不適合同鮮卑人作戰，交戰的時間只能定在第二年的春天。杜預把他的意見歸納爲“五不可，四不須”，拒絕出兵。這下激怒了石鑑。他找個罪名，將杜預逮捕送交給廷尉治罪。
聽說他獲罪，他的妻子高陸公主直接找到了皇上司馬炎。高陸公主是司馬炎的親姑姑，對他說此事，不得連打再罵的？因此杜預的性命無虞，但仍丟掉了爵位。不久，石鑑在一次戰鬥中，被禿髮樹機能打得慘敗，事實證明杜預的意見是正確的。
很快，他被任命爲度支尚書，掌管政府的經濟財政事宜。
此後一直到咸寧四年(278年)，杜預共擔任了七年晉國的財政部長（度支尚書）。
在任上，杜預共向晉武帝提出過五十多項治國治軍的建議，其中包括常平倉的興建、谷價的調整、鹽運的管理、課調的制定和邊防的建置等等。
此外，他還充分施展自己的聰明才智，積極進行科學發明。杜預製造成功人排新器，並複製出久已失傳的欹（qī）器。爲了解決洛陽的交通問題，他力排衆議，主持修建了富平津大橋。在建橋過程中，從設計到施工杜預都付出了極大的心血。
杜預發現當時通行的歷法不合晷度，經過計算，糾正了其中的差舛，修訂出《二元乾度歷》。此歷經過驗證，終於取代時歷，通行於世。
…… ……
司馬炎登位以後一直想發動滅吳戰爭，但西晉朝廷內部的意見並不一致。除羊祜、張華等少數大臣支持司馬炎的想法外，大多數人態度曖昧。
咸寧四年(278年)春季，荊州前線的晉軍主帥羊祜突然病重，一直優柔寡斷的司馬炎有些後悔，想讓羊祜帶病出徵，但羊祜很快去世了。
臨終前，羊祜向司馬炎舉薦杜預接替自己，認爲他完全可以擔此重任。
十一月，司馬炎改任杜預爲鎮南大將軍。受命之後，杜預南下襄陽(今湖北襄陽)，爲即將開始的滅吳戰爭作戰前準備。
杜預到達荊州後，積極進行軍事部署，同時派兵奇襲西陵。
奪得西陵之後，他立即上書司馬炎請求開戰。
當杜預的這次上書被人送到司馬炎那裡的時候，大臣張華正在陪司馬炎下棋。
張華看到信後，立即推開棋盤，勸司馬炎不要再優柔寡斷了，懇求他採納杜預的建議。司馬炎終於下定決心，立即發兵攻打孫吳。
咸寧五年(279年)十一月，晉武帝調集大軍二十多萬，兵分六路，水陸齊進，大舉進攻東吳。杜預在這次戰爭中並沒有擔任主帥，晉武帝只是任命他爲西線指揮，具體任務是取江陵、佔荊州，並且在荊州地區負責調遣益州刺史王浚的水師。
太康元年(280年)正月，杜預命令他的軍隊包圍江陵，圍而不殲。在切斷了江陵和外部的聯繫之後，他立即調動兵力向西奪取沿江的一些城池。
在掃清江陵的外圍之後，杜預很快拿下江陵，佔據荊州。
杜預還分兵南下，攻佔了交州、廣州地區，也就是現在廣西、廣東一帶。整個滅吳一役，杜預功勳卓著。
杜預本人，幾乎沒有什麼武藝。《晉書》本傳講，他連騎馬都不會，射箭的技術也很糟糕。但每有軍事活動，朝廷都要召他參謀規劃。他知彼知己，善於同敵人鬥智。
在滅吳戰爭中，吳人最恨杜預，主要是因爲他善於用兵，常常給敵人以致命打擊。
杜預有大脖子病（一般是甲狀腺腫大），吳人就給狗脖子上戴個水瓢，看見長包的樹，寫上“杜預頸”，然後砍掉，藉以發泄對杜預的仇恨。
西晉滅亡孫吳的戰爭是中國歷史上一次重要的戰爭。它結束了漢末三國以來分裂割據的狀態，使中國重歸一統。它也是魏晉南北朝四百年間唯一成功的一次統一戰爭。杜預在這次戰爭中顯示了卓越的軍事才能，功績是非常突出的。
西晉滅吳、統一全國後，杜預因功受封當陽縣侯，增食邑至九千六百戶，其子杜耽也受封爲亭侯，食邑千戶，更賜八千匹絹，杜預繼續鎮守襄陽。
他反對天下安定了就要廢棄軍備的觀點，在任職期間，始終沒有放鬆部隊的訓練。
在荊州，杜預興建了一些水利工程。其中，在整修前代河渠的基礎上，他引滍（zhì）水、淯水兩江之水入田，使一萬餘頃農田受益。
杜預開鑿了從揚口到巴陵的運河一萬餘里，使夏水和沅、湘兩水直接溝通，既解決了長江的排洪問題，又改善了荊州南北間的漕運。
杜預的政績，受到了當地人民的讚揚，百姓稱他爲“杜父”，並歌頌說，“後世無叛由杜翁，孰識智名與勇功。”
此期間，他的家，還在洛陽，他和他妻子高陸公主常有書信往來。一年，他回家，妻子高陸公主讓他捎回所住地的一些特產，送給當朝的權貴，杜預一聽就酸了，對他妻子說，“你知道你這叫什麼嗎？這叫行賄！是罪過。”
妻子高陸公主說，“我遍查你註釋的《晉律》，怎麼沒有發現這一條？”
杜預說，“明天朝廷，我就啓奏陛下，在《晉律》里加上這一條。此風一開，不得了，這不是貪污腐敗嗎？”
妻子高陸公主掩住他的口說，“要加，也得等到你從外任回家，退休養老後再增加吧，不然，你受得了那些權貴們的脣舌嗎？送東西給他們，就等於堵住了他們的嘴，免得構陷與你。”
杜預想了想，認可妻子的話，就勢摟過了妻子，吻了一下（那時有沒有“吻”？應該有，“吻”這個字的發明，要早於三國）說，“寶貝兒，虧得你想的周全，老公知道了，以後每年都捎回特產給那些權貴們！”
於是，每年杜預都要大量運回特產送禮賄賂他們。他曾對別人說，這樣作不是企圖通過他們得到什麼好處，只是希望權貴不要加害於他。
這個情節在《晉書》裡可查的。晉的前後，賄賂，幾成風氣。
太康五年閏十二月(285年初)，杜預被徵調到中央政府任司隸校尉，途中行至鄧縣，突然病故，終年六十三歲，司馬炎甚爲哀悼，追贈徵南大將軍、開府儀同三司，諡號成侯。