聚焦起底爭議旋渦中的君實生物 未來能走多遠？
《科創板日報》（上海，記者 徐紅）訊，上市了萬衆矚目的中國第一個國產PD-1抗體，甫一登陸科創板市值就破千億，即便在如今濟濟一堂的衆多創新藥企中，君實生物（688180.SH，01877.HK）也有一席之地。
然而，就是這樣一家明星藥企，這幾天卻因一篇自媒體文章而陷入了輿論漩渦。與此同時，上交所亦對公司發出問詢函，要求公司就相關問題作進一步解釋。
從內容來看，涉事文章主要是通過對公司歷史沿革及對外合作的挖掘，對君實生物的研發能力及核心產品提出質疑，由此引出“江湖就是人情世故”這一頗能觸人神經的話題，暗示公司社會關係運作能力大於研發實力。
“深陷負面、被指學術不端的院士其實曾與公司有利益關聯”，這是此次自媒體文章（《獸爺丨江湖就是人情世故》）在一開始拋出的“內幕”。
君實生物的招股說明書及科創板IPO首次問詢回覆顯示，君實生物前身—上海君實生物醫藥科技有限公司（下稱“君實有限”）於2012年12月由張卓兵、單繼寬出資設立，兩人最初擬設立君實有限的目的是開展糖尿病藥物的研發。
不過，君實有限並未實際開展糖尿病藥物的研發，後來適逢BO CHEN（陳博）、熊俊、熊鳳祥、武洋等人存在投資醫藥公司的需求，因此張卓兵、單繼寬將持有的君實有限股權進行了轉讓。2015年，君實有限整體變更爲股份有限公司，即現在的君實生物。
其時，君實生物的實際控制人也變成了熊鳳祥、熊俊父子。熊鳳祥、熊俊父子均爲武漢人，熊俊自2015年3月至今擔任君實生物董事長，而在2016年1月至2018年1月擔任君實生物總經理（記者注：現在是李寧）。
股份公司成立後不久，在2015年12月，君實生物完成了與衆合醫藥的吸收合併。通過該項交易，衆合醫藥成爲君實生物的全資子公司，而君實生物也獲得了UBP1211（TNF-α的生物類似藥）、UBP1213（重組人源化抗BLyS單克隆抗體注射液）兩項藥物的相關權益。
從已公開的信息來看，UBP1213（重組人源化抗BLyS單克隆抗體注射液）是衆合公司受讓自武漢華鑫康源生物醫藥有限公司（下稱“華鑫康源”）。衆合有限通過向華鑫康源支付1300萬元轉讓費用，取得華鑫康源掌握的“人源化抗BLyS抗體”的臨牀前階段性成果和相關專利，以及全球區域內的獨佔使用權。雙方約定，產品上市後，華鑫康源可根據產品的銷售情況獲得利潤分成，分成比例爲年利潤的35%。
圖|君實UBP1213合作開發情況介紹；來源：君實生物招股說明書
而據此次公衆號文章報道，華鑫康源由知名病毒免疫學家、武漢大學副校長、中科院院士舒紅兵的妻子—中科院武漢病毒所所長王延軼連同幾個朋友、同學所成立。其同時指出，“人源化抗Blys抗體”的主要研發者就是陳博和舒紅兵院士。
天眼查查詢結果顯示，陳博是華鑫康源的法定代表人和控股股東，持股比例爲77.67%。而在華鑫康源的歷史股東中，確實有一位名爲“王延軼”的股東，其參股時間是2011年6月，但已於2018年退股。
圖|武漢華鑫康源公司現任及歷史股東詳情；來源：天眼查
此外，在同樣由陳博擔任法定代表人和控股股東的另一家公司—無錫市華鑫惠源生物醫藥有限公司中，王延軼也曾持股40%，但目前這家公司已經註銷。
因爲種種原因，舒紅兵院士夫婦在今年上半年的疫情期間曾“火了一把”，當時，更有網上傳言稱首都醫科大學校長饒毅曾給舒紅兵院士寫了一封信，讓舒紅兵院士勸其妻子辭職。
舒紅兵院士成爲輿論焦點不止於此。隨後，在今年7月和10月，又有匿名評論人在美國Pubpeer網站對其團隊發表的部分論文進行了集中評論和質疑，認爲有多篇文章涉嫌學術不端，其中不少是Immunity，PNAS，Cell Research等頂級期刊的文章。
對此，舒紅兵院士團隊在10月30日作出迴應，表示評論的個別論文確實存在少數筆誤、圖片註釋或圖表展示有誤等情形，但均不影響實驗結論，也未發現任何學術不端行爲。
核心創始人突然出走
“陳博”是公衆號文章中被屢次提及的人名，而陳博其人在君實生物的成立與發展過程中也曾扮演過重要角色。他是君實生物的核心創始人之一，不僅是前文所述“人源化抗Blys抗體”（UBP1213）的主要研發者，君實生物目前唯一上市產品—PD-1抑制劑特瑞普利單抗（商品名：拓益）同樣由陳博士率領團隊研發。
圖|康諾亞生物醫藥科技（成都）有限公司網站關於陳博的介紹
不過，陳博博士很早就開始慢慢退出君實生物的運營與研發，並在2016年12月辭任君實生物首席科學家一職，而其持有的君實生物的股份則由其妻子杜雅勵代持。
君實生物招股說明書顯示，截至2018年12月31日，杜雅勵持有29,632,000股，位列君實生物前十大內資股股東，此後於2019年1～9月減持23,750,000股，退出公司前十大內資股股東之列。
事實上，在君實生物科創板IPO期間，上交所已關注到公司核心創始人退出的問題並作出問詢。對此，君實生物在其回覆中表示，BO CHEN（陳博）認爲自身適合初創企業的經營管理，因而退出君實生物並自主創業。
陳博士二次創業是於2016年創立了康諾亞生物醫藥科技（成都）有限公司，主要專注於創新單克隆抗體藥物和其它治療性蛋白藥物的研發與產業化。公開資料顯示，公司已獲得包括聯想之星（天使輪）、高瓴資本、建信資本（A輪）在內的多家國際知名機構投資，在成都和上海均設有研發中心。
那麼，陳博士的科研能力到底如何？對此，《科創板日報》記者亦嘗試聯繫了康諾亞生物的早期投資人，不過對方表示“不方便評論”。
另一方面，陳博與舒紅兵院士夫婦的關係也引起了一些人的好奇。據公開資料，陳博於1992年考入武漢大學生物系，四年本科畢業後赴美留學，2003年獲紐約愛因斯坦醫學院分子生物學博士學位。而從舒紅兵院士的工作經歷來看，2005年～2013年期間，舒紅兵院士曾任武漢大學生命科學學院教授、院長。
就這樣，“武漢大學”成爲了熊鳳祥、熊俊父子，還有陳博、舒紅兵院士夫婦幾人的交集之地。
首個國產PD-1抗體
本次公衆號文章有很大一部分篇幅落在了君實生物的首款上市新藥，也是國內上市的首個國產PD-1抗體—特瑞普利單抗（商品名：拓益）之上。
在其看來，拓益從2014年申報臨牀到獲批，只用了不到一年的時間，這個速度太快。
此外，拓益的安全性也不夠，“既沒有完成肝損害患者試驗、也沒有完成腎損害患者試驗，其所有不良反應發生率爲97.7%，有15.6%的患者因爲不良反應而永久停藥”。但即便如此，這款藥物卻異常順利地取得了上市批件。
在這裡，其又特別提到了君實與上海海和製藥的合作，暗示公司通過與海和的合作，利用海和生物唯一自然人董事丁健院士的關係，獲得新藥上市審批的便利。
但對此，業界不少聲音均認爲，在對拓益的描述和分析方面，公衆號文章存在較多的事實性錯誤。與此同時，君實生物也作出了相應的澄清。
君實生物在其問詢回覆中表示，作爲抗腫瘤藥物，一般都有較高的“所有不良反應發生率”，其中更受臨牀醫生關注的是3級及以上不良反應發生率及與藥物相關的嚴重不良反應（SAE）發生率。“HMO-JS001-II-CRP-01”研究顯示，特瑞普利單抗3級及以上不良反應發生率爲28.9%，與藥物相關的嚴重不良反應（SAE）的發生率爲11.7%，在同類藥物中均處於較低的水平，顯示出良好的安全性和耐受性。
圖|特瑞普利單抗同類產品關鍵性註冊臨牀試驗安全性數據
藥物有效性方面，特瑞普利單抗不僅獲得了國家藥監局的認可，同時也獲得了美國FDA的認可。至今，特瑞普利單抗在黏膜黑色素瘤、 鼻咽癌、軟組織肉瘤治療領域獲得FDA授予的3項孤兒藥認定。特瑞普利單抗治療鼻咽癌已獲得FDA授予的突破性療法認定（該項認定的定義是：初步臨牀證據表明，該藥物在臨牀重要終點上可能比現有療法有實質性改善）。特瑞普利單抗也是中國第一個獲得FDA突破性療法認定的自主研發抗PD-1單抗。
除了特瑞普利單抗以外，君實生物與美國禮來公司在新冠中和抗體JS016方面的合作同樣受到了公衆號文章的質疑，該文章宣稱禮來已經停止了JS016的臨牀研究。
對此，君實生物在問詢回覆中表示，禮來製藥停止的ACTIV-3臨牀試驗不涉及JS016，只涉及禮來製藥的另一箇中和抗體LY-CoV555。目前JS016在國內外的臨牀進展以及和禮來製藥的合作均一切順利，不存在應披露而未披露事宜。
過去與未來
君實生物被自媒體文章“炮轟”之後，市場對於背後原因亦有諸多猜測。
“君實的事，動機無外乎幾種情況：鬧事情、湊熱鬧、博名氣；正義感極強、暴脾氣、忍不住開噴；商業目的、做空股價、有人出錢黑公司；與企業有不清不楚、不明不白的糾紛因此抹黑爆料。”一名一級市場投資人這樣向《科創板日報》記者分析。
與此同時，市場還有觀點認爲，在今年國家醫保談判即將展開的敏感時刻，君實生物卻突然遭到“攻擊”，這或許是競爭對手所爲，目的是影響醫保談判。不過對此，有醫保局相關人士向《科創板日報》記者表示，此次君實生物的輿論風波與醫保談判並無關係，“一碼歸一碼”。
事實上，不管是與華鑫康源的合作還是陳博的離開，這對於君實生物來說都已經是“過去式”。公司未來將如何發展、研發實力夠不夠、核心產品遠期前景如何，這些或許纔是市場最關心的問題。
核心研發人員團隊方面，根據公開資料，除了已經離開的陳博以外，馮輝、張卓兵、SHENG YAO（姚盛）、HAI WU（武海）四人亦在君實生物設立早期即參與公司的經營管理，並主持或參與了相關研發活動。
2020年10月15日，君實生物公告HAI WU（武海）因個人原因，於2020年10月13日申請辭去公司副總經理職務，辭職後，HAI WU（武海）仍擔任公司董事。
君實生物表示，HAI WU（武海）雖在公司任職期間主要參與了公司JS001、JS002、JS004等抗體藥物項目早期的研發工作，但上述在研項目的主導參與人員還包括仍在職的馮輝、張卓兵、SHENG YAO（姚盛）三位核心技術人員。因此，HAI WU（武海）先生的離職不會影響上述在研項目及核心技術的推進與實施，亦不影響公司專利權的完整性。
圖|君實生物核心研發人員團隊介紹
產品管線方面，君實生物表示，包括已上市特瑞普利單抗的拓展適應症研究在內，公司共有21項在研產品，其中19項爲創新藥、2項爲生物類似藥，覆蓋腫瘤、代謝、自身免疫、神經系統、抗感染等領域。
其中，特瑞普利單抗除了黑色素瘤適應症已獲批上市以外，公司還在推進鼻咽癌、食管癌、三陰乳腺癌、肝癌、腎癌等其他適應症的的臨牀研究。
另外，公司自主研發的JS002注射液（PCSK9單抗抑制劑，高血脂症）亦處國內第一梯隊，目前在二期臨牀階段。修美樂生物類似藥（UBP1211）則已在2019年11月申報上市，成爲國產第4家遞交上市申請的企業。
以上這些產品的研發與商業化進展相對靠前。至於同華鑫惠源合作開發、由陳博主導研發的人源化抗Blys抗體（UBP1213，系統性紅斑狼瘡適應症），自2016年獲臨牀批件之後，目前仍未啓動臨牀。
據君實生物所稱，衆合公司自華鑫康源受讓“人源化抗BLyS抗體”的臨牀前階段性成果，並於後續完成了細胞株穩定性研究、工藝開發、中試生產、製劑穩定性研究、毒理學研究等臨牀前研究工作。 目前，UBP1213已取得IND批件，處於劑型改進和臨牀方案設計階段。
“其實，這個產品君實生物後來都沒重點做了。”有熟悉公司的研究員這樣告訴《科創板日報》記者。
值得一提的是，此次公衆號文章發出後，有讀者發現饒毅教授也留下了評論。《科創板日報》記者注意到，文章作者對此亦回覆予以確認，但不久後又刪除了該條回覆。
但《科創板日報》記者從接近饒毅教授人士處獲悉，饒毅教授的確評論了該公衆號文章。“非常普通的評論。”對方表示。其同時強調，饒毅教授與此事並無關係。
“雖然現在醫藥大環境變好了，但必要的媒體監督還是需要的。”最後，他這樣說。