百時美施貴寶首席研究官Robert Plenge：最大化創新管線的研發效率

如何提升研發創新效率是製藥界的一個永恆的難題，而且難度還在不斷升級。

一個不爭的事實擺在眼前。儘管行業發展越來越成熟，產業分工越來越精細，但新藥研發的週期卻越拉越長，成本也水漲船高；同時面臨着激烈多變的全球化競爭，新藥的研發進度需要躋身全球前3或至少前5纔有可能形成較明顯的競爭優勢。

在這樣的節奏和背景下，如何提升研發效率，打造出更多有臨牀和市場價值的產品管線，成爲不同生態位的企業必須回答的命題。

作爲行業的領導者，百時美施貴寶（BMS）已經踏上了研發效率的躍升之路。一方面，BMS正在將早期研究和開發階段的耗時減少近20%。另一方面，還在努力將臨牀開發的成功率從10%提升到20%。

近期，BMS執行副總裁、首席研究官Robert Plenge在接受醫藥魔方採訪時更深入地分享了點燃研發效率背後的5大研發原則，以及BMS基於5大原則進行內部研發和外部合作的模式。

高質量研發的5大底層邏輯

從研發管線到產品組合，可以看出BMS正在把研發引擎運轉到某種極致 —— 在重點聚焦的5大核心治療領域，始終有變革性藥物的問世。

腫瘤學領域，O藥、Y藥開創了免疫腫瘤的治療時代。全球首個紅細胞成熟劑羅特西普、兩款CAR-T產品Abecma和Breyanzi填補了血液學領域很多未盡之需。全球首個TYK2變構抑制劑氘可來昔替尼片、S1P受體調節劑奧扎莫德則強化了BMS在免疫學領域的佈局。心血管疾病領域，全球首創心肌肌球蛋白抑制劑瑪伐凱泰打破了肥厚型心肌病近半個世紀的治療困局。此外，隨着數十年來首個全新機制精神分裂症療法KarXT在美獲批，BMS也邁出了重建神經科學領域先鋒力的關鍵一步。

誠然，創新存在着各種不確定性，而BMS能夠持續輸出高質量創新的秘訣在於 —— 明確的底層邏輯。

“第一，我們以對人類生物學因果關係的深刻理解爲基礎，從靶點開始藥物發現之旅。其次，是藥物的治療模態與分子作用機制的相匹配。第三，我們專注於連接研究與開發，瞭解臨牀概念驗證的路徑，即首次看到藥物是否達到預期效果。第四，一旦取得臨牀概念驗證之後，我們就會盡快地加速臨牀開發，儘快地獲批儘可能多的適應症。最後，確保‘以患者爲中心’的市場準入工作可以使我們的創新藥能夠儘快地進入更多的市場，惠及更多的患者。“

BMS的底層邏輯就是Robert介紹的5個端到端的原則，融合了BMS對於生物學、轉化醫學、臨牀開發和商業市場的深入理解。通過多學科交叉智慧凝鍊而成的5大原則已經在BMS深入人心，是“所有人在研發工作中所共同信奉的“。

這背後更深的意味是，參與每項研發的每個人都會縱觀整個研發歷程，而不僅僅侷限於自身所負責的工作。“負責研究的工作人員要懂得臨牀開發和商業化運營，負責臨牀開發的工作人員也需要了解早期研究和商業化工作的複雜性。“有了堅實的共識和多元化的視角作基礎，內部的協同合作便是水到渠成的事。

早期研究與臨牀開發是新藥研發鏈條上環環相扣的兩大要素。爲了保證這兩個部門工作的緊密銜接，BMS構築了粘性更強的架構體系。“我們會確保研究團隊中有來自臨牀開發和商業化團隊的成員。同樣地，在臨牀開發的團隊中也有來自研究以及商業化團隊的成員。“

這種多元交融的合作體系也被充分應用在決策端。BMS內部有兩個重要的決策委員會：一個決策哪些研究發現可以進入到早期開發，由Robert和BMS首席醫學官赫思鳴（Samit Hirawat）共同擔任主席；另一個負責全面開發階段的決策, 由赫思鳴和首席商務官Adam Lenkowsky擔任主席。“在整個過程中，BMS的領導團隊都會了解正在研究和開發的項目，並就這些項目的價值和質量提出意見，以確保可以聽到多元化的聲音，從而根據正確的意見做出合理的決策。“

談及如何確保在早期研究階段就做出最佳決策，Robert總結了幾個關鍵詞：5大原則、人才團隊和內外部合作。

所有的決策都由人做出，從某種意義上而言，人決定了企業的創新走向。在Robert看來，“BMS擁有業界最優秀的人才“。BMS所取得的所有成績，都是由這些人成就的。同時，這些人也串聯起內外部的創新合作。

“最重要的是，我們始終堅持‘以患者爲中心’，時刻關注患者未被滿足的醫療需求，確保我們研發並提供的藥物，能夠爲包括中國在內的全世界患者帶來獲益。“

研發版圖中活躍的中國力量

背靠全球化運營體系，越來越多的跨國藥企不僅發力加速把全球新藥惠及中國患者，也謀求將更多源於中國的創新帶向世界。BMS“中國2030戰略“中就明確提出，要致力於成爲“根植中國、源於中國“的創新領導者。

要儘早儘快地引入全球創新產品或適應症，就必須在研發過程中前瞻地融入中國患者的需求。BMS很早就洞悉到滿足中國患者需求的重要性，並從戰略層面進行貫徹。“在BMS的‘中國2030戰略’中，我們希望擴大中國患者參與我們註冊臨牀試驗的人數，目標是讓每一個臨牀試驗都有中國患者的參與。“

這一戰略目標，實際上也體現了BMS 5大原則在中國的深度實踐。“它主要符合第4和第5條原則，即加快臨牀開發，儘快地將我們的創新藥物惠及儘可能多的患者。” Robert表示。

而對於前3項原則與中國市場的關聯，Robert這樣總結：“我們在不同人種的患者間開始人類生物學因果關係的研究，並在多元化的患者羣體中進行臨牀概念驗證研究，這其中就包括中國患者。我們推動治療模態成爲可能，無論其源自BMS還是合作伙伴，而這些合作伙伴也可能來自中國。“

以BMS與中國企業的合作爲例：去年底，BMS與百利天恆子公司SystImmune就一款潛在同類首創EGFRxHER3雙抗ADC藥物BL-B01D1達成獨家許可與合作協議。

在這項合作中，“所有的研究工作都是由SystImmune完成的，他們發現了這兩個靶點，並針對其構建相應分子，並完成了早期的概念驗證。“而BMS則將和SystImmune一起發揮在實體腫瘤領域的專長，共同判斷和決定哪些適應症和患者羣體更有可能從這款藥物中獲益。

“我們現在已經看到一些非常讓人興奮的早期證據，可以證明這個藥物的療效。我覺得這也是一個很好的例子，顯示我們是如何將源於中國的創新帶向世界，造福全球範圍內的患者。“

中國創新在ADC賽道的崛起，從BL-B01D1上就可見一斑，而Robert捕捉到了更多變化：“近年來，中國出現了越來越多的創新，覆蓋到了很多治療領域，涉及很多不同的藥物類型。而且這些創新不僅來自於醫院、大學，也來自於企業和風險投資。“

多元化創新的涌現，象徵着中國的創新生態正在不斷進化，並逐漸與全球接軌，這吸引着跨國藥企不斷加碼、賦能中國創新。今年2月，BMS與環碼生物達成一項可行性研究合作，探索環形RNA技術在某治療領域應用的可行性。

10月，BMS連續第二年在中國舉辦了“中國合作周“。包括公司董事會主席、首席執行官博科思（Christopher Boerner）、Robert以及多位業務發展和研發部全球負責人一同現身合作週中的創新日論壇，足見BMS在中國尋求創新合作的誠意。

藉此交流平臺，BMS再次向業界傳遞出合作之聲，希望通過與中國生物醫藥產業生態圈各方的緊密合作，整合在腫瘤學、血液學、免疫學、纖維化、心血管疾病及神經科學等領域的創新實力，爲更多患者研發並提供更多創新藥物。

研發目標：更多獲益，效率翻倍

“雙十定律”是對創新藥艱難研發的高度概括，即一款新藥需耗時10年，耗資10億美元才能培育而成。而且，這種情況還在愈演愈烈。

數據顯示，近年來新藥從發現到上市的研發週期可能長達10-15年，平均研發成本也呈螺旋式上升，已超20億美元[1]。更殘酷的是，高投入下的最終產出結果可能還是“九死一生”。

這在行業裡被喻爲“超越披頭士樂隊”難題。Robert解釋道：“如果好音樂的標準是每出一張新唱片就必須要超越披頭士樂隊的唱片，那恐怕就很難再有新的音樂可以產生了。現在我們也面臨着同樣的問題，因爲很多現有的藥物已經很不錯了，新藥物必須要被證明比已獲批的藥物更好才行。”正是因爲要證明更優的獲益，使得研發的週期延長，成本更高。

以腫瘤學爲例，“在結直腸癌中，有一種類型叫做微衛星高度不穩定性（MSI-H）結直腸癌。通過臨牀試驗，我們發現O藥加上Y藥的‘免疫雙子星‘組合，在這一患者羣體中能夠獲得明顯比現有治療方案更好的療效。“

今年10月，這一雙免疫聯合治療方案獲得國家藥品監督管理局批准用於一線治療MSI-H/dMMR結直腸癌患者。這是O+Y的該適應症在全球的首次獲批，標誌着BMS在中國實現了藥物新適應症的“全球首發”。

在免疫學領域，實現功能性治癒是該領域存在的未滿足需求，也是激勵BMS前行的目標。曾爲風溼免疫科醫生出身的Robert認爲，長期服用免疫抑制類藥物，可能會帶來增加感染風險和癌症風險等副作用。因此，讓患者擺脫免疫抑制類藥物非常重要。

瞄準功能性治癒的目標，BMS較透徹地研究了自免患者免疫記憶的人類生物學因果關係，進而打造了一款CD19 CAR-T療法BMS-986353。目前，已經有一些初步的數據證明該療法有重置自免患者免疫記憶的潛力。

I期臨牀研究（NCT05869955）顯示[2]，4例系統性紅斑狼瘡患者的 SLEDAI評分、PGA和 HAQ-DI均顯著改善，這些患者入組時均有嚴重的腎臟器官系統受累，並且對多種既往治療無效。

在研發效率上，BMS同樣樹立了嚴格的標準與目標。一方面體現在臨牀開發的成功率上。“一般來講，所有臨牀開發項目中，約有10%最後會實現獲批。我們希望可以將這個數字翻一倍，從10%提升到20%。“

另一方面是對研發速度的追求。“這個速度必須是在保持高質量的前提下實現的。我們已經看到，我們將早期研究和開發階段的時長減少了近20%。“歸根結底，研發效率的提升也是BMS遵循五大原則的勝利果實。

最後，Robert總結道：“信奉這5大原則讓我們擁有了整個行業中最好的管線之一，並且助力推進了BMS‘中國2030戰略‘的落地生根。“

參考來源 Reference：

[1]https://greenfieldchemical.com/2023/08/10/the-staggering-cost-of-drug-development-a-look-at-the-numbers/

[2] https://acrabstracts.org/abstract/a-phase-1-multicenter-open-label-study-to-establish-the-preliminary-tolerability-efficacy-pharmacokinetics-and-pharmacodynamics-of-cc-97540-bms-986353-a-cd19-directed-car-t-cell-therapy-manufa/